Tumore Stromale Gastrointestinale - GIST

Istituzioni Piemontesi attive nello studio e nel trattamanto

- IRCC Candiolo
-
 ASO San Giovanni Battista
- Presidio Ospedaliero Gradenigo

 
Cos'è
Il tumore stromale gastro-intestinale (GIST) costituisce la forma piu' comune di tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale. Origina da elementi progenitori delle cellule interstiziali di Cajal del plesso mio-enterico. Queste cellule sono responsabili fisiologicamente del controllo della motilità intestinale.
L'incidenza è di circa 1,5 casi per 100.000 abitanti/anno. L'età media, in cui la malattia si manifesta, è intorno ai 55 e i 65 anni. Tuttavia esistono anche casi sporadici in età infantile e giovanile, il cosiddetto GIST infantile. Gli uomini hanno una incidenza lievemente superiore superiore a quella delle donne con un rapporto di 54% vs 46%.
Il GIST origina più comunemente a livello dello stomaco (50%) ed il piccolo intestino (25%). Il colon (10%), il mesentere (7%) e l'esofago (5%) sono siti meno frequenti. La metastatizzazione avviene per lo piu' a livello addominale (peritoneo) ed al fegato. Meno frequente è l'interessamento linfonodale, polmonare o in altre sedi extra-addominali.
La maggior parte dei GIST (85% circa) presenta mutazioni genetiche nel recettore tirosin-chinasico transmembrana c-KIT. Circa il 10 % presentano mutazioni in un recettore tirosin-kinasico omologo a c-KIT, il Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA). Complessivamente il 95% dei GIST presentano mutazioni in c-KIT o PDGFRA. La restante parte dei GIST non presenta alcuna mutazione e per questo motivo vengono indicati in gergo come wild-type.
Il legame del ligando di KIT (Stem Cell Factor, SCF) a c-KIT o PDGFRA causa l'attivazione dei rispettivi domini tirosin-kinasici e la fosforilazione di molecole segnale a valle dei recettori coinvolte nella promozione dei processi di crescita e sopravvivenza cellulare.
Diagnosi
I sintomi e i segni suggestivi di Tumore Stromale Gastrointestinale (GIST)  di solito sono indistinti e/o aspecifici come ad esempio: 
- dolore addominale e/o dispepsia 
- meteorismo
- perdita di peso
- anoressia
- sanguinamento massivo dal tratto gastroenterico
- anemia cronica per sanguinamento cronico
Non infrequentemente la diagnosi può essere accidentale in corso di accertamenti diagnostici effettuati per altre cause.
Al di là degli esami di primo livello (es. esami ematochimici ed ecografia dell’addome completo) sono solitamente le indagini endoscopiche (esofago-gastro-duodenoscopia e colonscopia).a guidare la diagnosi che si basa sull’esame istologico del tessuto ottenuto tramite presa bioptica. Sarà quindi l’anatomo-patologo a porre la diagnosi definitiva con lo studio morfologico e l’analisi immunoistochimica per valutare la presenza di c-KIT o PDGFR-alfa.
Un ulteriore passo per un inquadramento diagnostico di livello superiore è l’ analisi molecolare di c-KIT, poichè negli ultimi anni si è visto come il tipo di mutazione di  questo oncogene correli con la risposta ai trattamenti offerti. 
Una volta eseguita una diagnosi di certezza, si procede alla cosiddetta stadiazione, cioè alla valutazione dell’ estensione di malattia e dell’ eventuale presenza di metastasi a distanza.
La TC del torace e dell’ addome con mezzo di contrasto rappresenta la metodica di scelta per una corretta stadi azione. 
Nei GIST rettali la risonanza magnetica dell’ addome inferiore rappresenta la metodica più utile nella valutazione di estensione locale del tumore .
La PET con FDG (fluodeossiglucosio, 18F)  è una indagine strumentale che valuta l’attività metabolica dei tumori ed è utilizzata quindi per stimare la risposta ai trattamenti con farmaci a bersaglio molecolare.
Trattamento  

E’ necessario un trattamento multidisciplinare (che coinvolga anatomo-patologi, radiologi, chirurghi, e oncologi medici) come quello che è disponibile in centri di riferimento per i sarcomi e i GIST e/o nell’ambito di Reti di riferimento che condividono competenze multidisciplinari.

Il trattamento varia a seconda della presentazione della malattia.
 
Malattia localizzata: 
Il trattamento standard del GIST localizzato è l’asportazione chirurgica radicale con margini di resezione esenti da malattia microscopica. 
In pazienti con lesioni tumorali  localmente avanzate nei quali l’intervento chirurgico risulterebbe troppo demolitivo o comunque incompleto si procede a trattamento farmacologico preoperatorio (neoadiuvante). La resezione chirurgica è quindi successiva al trattamento, qualora questo abbia ridotto la massa e facilitato pertanto la sua asportazione in toto garantendo margini di resezione privi di cellule neoplastiche.
Nei GIST del retto la terapia farmacologica neoadiuvante può evitare al paziente il sacrificio dello sfintere anale e quindi per ottenere un miglioramento significativo della qualità di vita.
Nei pazienti operati ad elevato rischio di recidiva è consigliata terapia medica per almeno 2 anni con Imatinib, per ridurre la probabilità
 
Malattia estesa:
Nei pazienti con malattia localmente avanzata non operabile e nei pazienti con metastasi a distanza  l’Imatinib  è il trattamento standard. 
Quando si inizia il trattamento farmacologico il paziente deve essere avvisato dell’importanza di osservare la terapia, così come deve essere avvisato delle possibili interazioni con terapie concomitanti ed alimenti e su come gestire correttamente gli effetti collaterali.  
L’approccio standard in caso di progressione della malattia è l’aumento della dose di Imatinib, con eccezione per le mutazioni insensibili al farmaco.
In caso di progressione o intolleranza all’Imatinib,  il trattamento di seconda linea è il Sunitinib.
Dopo il ulteriore progressione alla terapia con Sunitinib, per il paziente con GIST metastatico si dovrebbe considerare la possibilità di partecipare ad uno studio clinico con nuove terapie o nuove  combinazioni di farmaci.